Terapia androgenica bipolare e sindrome post-finasteride

La terapia androgenica bipolare può ispirare cure future per la sindrome post-finasteride?

La sindrome post-finasteride (PFS) è una malattia che può comparire anche dopo una sola dose di finasteride, un farmaco usato per l’iperplasia prostatica benigna (IPB) e per la calvizie maschile. È caratterizzata da una serie di sintomi persistenti, tra cui disfunzione sessuale, difficoltà cognitive e sofferenza psichica, che possono durare a lungo dopo l’interruzione del farmaco. Dei meccanismi esatti della PFS si sa ancora poco, e il fatto che compaia in modo imprevedibile la rende particolarmente difficile da trattare.

I progressi recenti nella comprensione della resistenza ai farmaci nel cancro alla prostata metastatico resistente alla castrazione (mCRPC) potrebbero offrire nuove chiavi di lettura per la PFS. In entrambi i casi è in gioco un’alterazione della segnalazione del recettore degli androgeni (AR), una via essenziale per la funzione ormonale maschile. I meccanismi che guidano il mCRPC possono dire qualcosa anche su come nasce la PFS, perfino dopo un’esposizione minima alla finasteride?

La segnalazione del recettore degli androgeni: una via comune?

Nel mCRPC, nonostante le terapie che abbassano i livelli di androgeni, le cellule tumorali continuano a proliferare modificando la segnalazione dell’AR. Tra queste modifiche ci sono l’amplificazione del gene AR, le mutazioni e la comparsa di varianti di splicing dell’AR, che permettono al tumore di aggirare gli effetti della terapia. Questa capacità di adattarsi fa pensare che la via dell’AR sia molto sensibile e possa cambiare in modo rilevante anche di fronte a piccole perturbazioni.

Nella PFS è possibile che la finasteride, anche dopo una sola dose, inneschi un’alterazione simile della segnalazione dell’AR. La finasteride inibisce l’enzima 5-alfa-reduttasi, che converte il testosterone nell’androgeno più potente, il diidrotestosterone (DHT). Questa inibizione improvvisa potrebbe provocare nella via dell’AR una risposta inattesa e mal adattativa, all’origine dei sintomi persistenti che si osservano nella PFS. Gli stessi meccanismi che permettono alle cellule del mCRPC di continuare a funzionare con pochi androgeni possono essere responsabili della comparsa dei sintomi della PFS?

Il ruolo della steroidogenesi e dello squilibrio ormonale

La ricerca sul mCRPC ha mostrato che le cellule tumorali sanno adattarsi alla privazione di androgeni aumentando la sintesi di androgeni dentro il tumore o modificando altre vie steroidogeniche, così da mantenere attivo l’AR. Questa capacità di adattamento è uno dei fattori chiave della resistenza alle terapie osservata nel mCRPC.

Nella PFS potrebbe avvenire qualcosa di simile, ma se ne sa molto meno. Il calo improvviso dei livelli di DHT causato dalla finasteride potrebbe alterare il delicato equilibrio degli ormoni steroidei e portare a cambiamenti duraturi nella regolazione ormonale dell’organismo. Anche dopo l’interruzione del farmaco questi cambiamenti potrebbero restare e mantenere i sintomi. Capire come si altera la steroidogenesi nel mCRPC potrebbe dare indicazioni sugli squilibri ormonali della PFS e aprire possibili strade di cura.

Che cosa può insegnare la ricerca sul mCRPC

Lo sviluppo di nuove terapie per il mCRPC, in particolare quelle rivolte alla segnalazione dell’AR, potrebbe avere ricadute sul trattamento della PFS. Nel mCRPC si stanno studiando, per esempio, i degradatori dell’AR e gli antagonisti dell’AR di nuova generazione, per colpire in modo più efficace l’attività anomala dell’AR. Se nella PFS fossero in gioco alterazioni simili dell’AR, queste terapie potrebbero essere adattate per aiutare a gestire, o forse a invertire, i sintomi della PFS.

La ricerca sul mCRPC si è inoltre concentrata sull’individuare mutazioni e varianti di splicing del gene AR che contribuiscono alla resistenza ai farmaci. Se mutazioni o varianti di questo tipo venissero trovate nelle persone con PFS, si potrebbero sviluppare terapie mirate a quei cambiamenti specifici, con opzioni di cura forse più efficaci.

Domande aperte e direzioni della ricerca futura

Le somiglianze tra mCRPC e PFS sono interessanti, ma sollevano molte domande ancora senza risposta. I meccanismi di alterazione e di adattamento dell’AR osservati nel mCRPC avvengono anche nella PFS, perfino dopo un’esposizione minima alla finasteride? Ha senso cercare mutazioni o varianti di splicing dell’AR nelle persone con PFS? Le terapie pensate per riportare a posto o modulare l’attività dell’AR nel mCRPC possono essere adattate alla cura della PFS?

Serve altra ricerca per esplorare queste possibilità. Partendo da quello che la ricerca sul mCRPC ha già insegnato, potremmo capire meglio i meccanismi alla base della PFS e mettere a punto cure mirate che diano sollievo alle persone colpite da questa malattia invalidante.

Conclusione

Esplorare i possibili legami tra mCRPC e PFS è una direzione di ricerca promettente. Le due malattie sono distinte, ma coinvolgono entrambe la segnalazione del recettore degli androgeni: quello che si impara dalla ricerca sul cancro alla prostata potrebbe quindi orientare il lavoro futuro per capire e curare la PFS. Mentre i ricercatori continuano a districare la complessità della segnalazione dell’AR e del suo ruolo nella malattia, resta la speranza che questo lavoro porti a nuove terapie capaci di migliorare la vita di chi soffre di PFS, anche quando i sintomi sono stati innescati da una sola dose di finasteride.

Per approfondire il mCRPC può leggere questo articolo di sintesi (in inglese).